Dos grans amics, el Lennie (John Malkovich) i el George (Gary Sinise) es troben a l'atur, en plena era de la depressió nord-americana, i amb poques possibilitats d'aconseguir treball a causa del retard mental del Lennie. Quan són contractats en el Ranxo Tyler veuen com la seva vida progressa malgrat l'estricta supervisió del Curley (Casey Siemaszko), el desagradable fill del cap. Però el seu món trontolla quan l’esposa del Curley (Sherilyn Fenn) es converteix en víctima innocent de la compassió del Lennie, forçant el George a decidir entre la seva amistat o ell mateix.
